酸胺縮合反應是常用、溫和的制備酰胺鍵的方法,過程中需要酰胺化試劑來活化羧酸。這類反應也廣泛地被應用于酯鍵、大環內酰胺和內酯的構建。
隨著多肽相關應用領域的快速發展和工業制備規模的增加,高效酰胺化試劑用于多肽縮合也成為多肽開發過程中的研究重點。目前多肽合成主要采用活化的羧基來連接肽進行反應。多肽縮合反應的選擇在多肽合成中極為重要,正確選擇縮合劑可達到實驗事半功倍的效果。西寶生物可提供多肽縮合劑,咨詢熱線:400-021-8158。
肽合成示意
1. 一般反應機理:
2. 商業化應用較為廣的多肽縮合試劑分為:
① 碳二亞胺型縮合劑法
碳二亞胺(-N=C=N-)型縮合劑中以DCC, DIC, EDC, BDDC應用廣泛, 價格相較便宜,適用于多肽的大規模制備。樹脂固載的EDC(P-EDC) 將縮合劑固載在高聚物上使反應的后處理更為簡單。
*DCC進行反應,由于反應中生成的DCU,在DMF中溶解度很小,產生白色沉淀,故一般不用在固相合成中,但其價格便宜,在液相合成中,可以通過過濾除去,應用仍然相當廣泛。DCC-HOBt復合縮合劑為目前應用較多的縮合。
* EDC.HCl是水溶解性的,在多肽與蛋白的連接中使用比較多,效果也很好。一般不單獨使用,在活化過程中添加HOBt,HOAt等試劑,控制其副反應。一般需要和酸先活化 1 小時,再將胺加入反應會好一點。有時酸的位阻較大或者連有吸電子基團反應或停留在活性酯時候,2-3eqDIEA,加催化量的DMAP,以CH2Cl2為溶劑也可用 DMF。
目前在藥物化學中用的較多的是EDCI。
目前在藥物化學中用的較多的是EDCI。
② 鎓鹽類的縮合劑法
鎓鹽類的縮合劑活性較高,常用的脲鎓鹽如 HATU(縮合效果較好,但價格較貴),HBTU,和鏻鎓鹽如 PyBOP(活性高,一般在其他方法不反應的條件下考慮),BOP。
·脲鎓鹽
反應速度快、產物外消旋小、收率高等優點, HOBt和HOAt為基礎的縮合劑能有效促進空間位阻酰胺鍵的形成。市場中成熟應用的有TBTU、HATU、PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP和CTDP等。
常見的脲鎓鹽試劑
·磷鎓鹽
可促進有空間位阻的多肽酰胺鍵的形成,普遍用于含N-甲基氨基酸或C ,C -二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成。
常見的磷鎓鹽試劑
HOBt-based Phosphonium Salt Mediated Coupling
③ CDI活性酯縮合劑法
CDI被用作甲酰基轉移試劑和羧酸的活化,縮合分步進行的,首先CDI與羧酸反應得到高活性的酰基咪唑,然后胺極易與活性酯反應得到相應的酰化產物,用量一定要嚴格控制在當量為1(過量 CDI 和胺反應產生脲的副產物)。
CDI縮合過程
3 堿的選取(制造游離酸的環境):
·TEA和 DIEA是酸胺縮合常用的堿,對于手性反應來說,TEA根據文獻報道可能會造成消旋,DIEA造成消旋可能性要低很多。
·對于苯酚類的酸胺縮合,用無機堿(如K2CO3)則可避免酯的生成。
4 多肽縮合反應一般經驗原則:
·優先依次選用TBTU和HOBT, EDCI,反應效果不理想可以再試HATU,PyBOP(PyAOP),PyBroP。
·若以上縮合劑均無法得到需要的結果,可用CDI來試驗。讓酸溶解在CH2Cl2里,分批加入CDI,點板反應完畢后,轉移到滴液漏斗中,滴加到胺的CH2Cl2溶液里,一般效果會很好,操作也很簡單。
·若上面都不行,可把酸做成酰氯,在三乙胺的條件下和胺反應生成酰胺。
·最后會考慮羧酸鹽,用羧酸鹽與胺做縮合反應。
*部分文章內容和圖片來自網絡,如需修改,請及時聯系。*
Seebio提供商業化的酸胺縮合試劑,產品規格和需求請聯系400-021-8158。
Seebio Code | 產品名稱 | CAS | 特點 | 產品歸類 |
AAU16001A | N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC) | 538-75-0 | 第一代碳二亞胺型縮合劑 | 碳二亞胺型 |
AAU16002A | N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC) | 693-13-0 | DCC加強版 | |
AAU16005A | 3,4-二氫-3-羥基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt) | 28230-32-2 | 強有效減少消旋 | |
AAU16006A | 6-氯-1-羥基苯并三氮唑(Cl-HOBt) | 26198-19-6 | ||
AAU16007A | N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAt) | 39968-33-7 | 適合大空間位阻多肽合成 | |
AAU16008A | N-羥基丁二酰亞胺(HOSu) | 6066-82-6 | ||
AAU16009A | 卡特縮合劑(BOP) | 56602-33-6 | 產率高 | |
AAU16010A | 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP) | 128625-52-5 | 副產物毒性低 | |
AAU16011A | 六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP) | 156311-83-0 | 適用于有空間位阻合成 | 磷正離子型 |
AAU16012A | 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP) | 132705-51-2 | 高生物活性 | |
AAU16013A | 2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU) | 125700-67-6 | HOBt加強版,縮合效率提高 | |
AAU16014A | O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) | 148893-10-1 | 將酸,堿以及HATU 加到溶劑中,攪拌均勻,再將胺加入,避免副產物;減少消旋 | |
AAU16015A | 2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TATU) | 873798-09-5 | 高產率 | 脲正離子型 |
AAU16016A | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU) | 330641-16-2 | 高產率 | |
AAU16017A | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU) | 94790-37-1 | 縮合效率提升 | |
AAU16018A | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU) | 330645-87-9 | 高產率 | |
AAU16019A | N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪 -3-基)脲鎓四氟硼酸鹽(TDBTU) | 125700-69-8 | 應用廣泛 | |
AAU16020A | 四甲基氟代脲六氟磷酸酯(TFFH) | 164298-23-1 | 高產率 | |
AAU16021A | 2-琥珀酰亞胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU) | 105832-38-0 | 應用廣泛 | |
AAU16022A | N,N'-羰基二咪唑(CDI) | 530-62-1 | 活性酯縮合劑 | |
AAU16023A | 雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl) | 68641-49-6 | 適合有空間位阻合成 | |
AAU16024A | 疊氮磷酸二苯酯(DPPA) | 26386-88-9 | 其他常用品 | |
AAU16025A | 4-二甲氨基吡啶(DMAP) | 1122-58-3 | ||
AAU16026A | 4,5-二氰基咪唑(EEDQ) | 1122-28-7 | ||
AAU16027A | 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉 | 16357-59-8 | 經典縮合劑 |
Seebio其他常用酰胺化試劑,其他規格需求請聯系400-021-8158。
Seebio Code | 產品名稱 | CAS | Purity | Package |
AAU16028A | 2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(TPSCL) | 6553-96-4 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16029A | 對硝基三氟乙酸苯酯(TFAONP) | 658-78-6 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16030A | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) | 6674-22-2 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16032A | 4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(MMT-CL) | 7377-26-6 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16033A | N,N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯 (DSC) | 74124-79-1 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16034A | 1-(均三甲苯基-2-砜基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT) | 74257-00-4 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16035A | 五氟苯酚(PFP-OH) | 771-61-9 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16036A | 1-對甲苯磺酸-3-硝基-1,2,4-三唑(TSNT) | 77451-51-5 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16037A | 1,1'-羰基二吡咯烷(CDP) | 81759-25-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16038A | 1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-三唑 (MPST) | 13578-51-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16039A | 氯代-二哌啶基脲六氟磷酸酯(PipClU) | 161308-40-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16040A | 苯并三唑-1-甲脒對甲苯磺酸鹽(BCAT) | 163853-10-9 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16041A | O-(3,4-二氫-4-氧-1,2,3-苯并三氮唑-3-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HDBTU ) | 164861-52-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16042A | N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸鹽(HOTT) | 212333-72-7 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16043A | 1,1,3,3-四甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)異脲鎓六氟磷酸鹽(HPTU) | 364047-51-8 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16044A | 1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯(IIDQ) | 38428-14-7 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16045A | 1-三甲基苯磺酰基-1,2,4-三唑 (MTST) | 54230-59-0 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16046A | 三異丙基硅烷(TIPS) | 6485-79-6 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16047A | 9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯(Fmoc-OPFP) | 88744-04-1 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16048A | 1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT) | 137156-41-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16049A | (苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸鹽(HBPipU) | 190849-64-0 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16050A | 2-(1-氧化吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基異硫脲四氟硼酸鹽(TOTT) | 255825-38-8 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16051A | O-琥珀酰亞胺-1,3-二甲基丙烯脲六氟磷酸酯(HPD-Osu) | 443305-33-7 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16052A | 間三甲基苯磺酰咪唑 | 50257-39-1 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16053A | N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH) | 94790-35-9/207915-99-9 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16054A | 正丁基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液) | 163755-62-2 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16055A | 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺甲碘鹽 | 22572-40-3 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16056A | O-琥珀酰基-1,3-二甲基丙基脲四氟硼酸酯(TPD-Osu) | 443305-34-8 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16057A | S-(1-氧代-2-吡啶)巰基-1,3-二甲基丙基脲六氟磷酸鹽(HPTDP) | 366821-62-7 | 99% | 5g; 25g; 100g |
AAU16058A | 1-對硝基苯磺酸基-1,2,4-三唑 (NBST) | 57777-84-1 | 99% | 5g; 25g; 100g |
酸胺縮合反應是常用、溫和的制備酰胺鍵的方法,過程中需要酰胺化試劑來活化羧酸。這類反應也廣泛地被應用于酯鍵、大環內酰胺和內酯的構建。
隨著多肽相關應用領域的快速發展和工業制備規模的增加,高效酰胺化試劑用于多肽縮合也成為多肽開發過程中的研究重點。目前多肽合成主要采用活化的羧基來連接肽進行反應。多肽縮合反應的選擇在多肽合成中極為重要,正確選擇縮合劑可達到實驗事半功倍的效果。西寶生物可提供多肽縮合劑,咨詢熱線:400-021-8158。
肽合成示意
1. 一般反應機理:
2. 商業化應用較為廣的多肽縮合試劑分為:
① 碳二亞胺型縮合劑法
碳二亞胺(-N=C=N-)型縮合劑中以DCC, DIC, EDC, BDDC應用廣泛, 價格相較便宜,適用于多肽的大規模制備。樹脂固載的EDC(P-EDC) 將縮合劑固載在高聚物上使反應的后處理更為簡單。
*DCC進行反應,由于反應中生成的DCU,在DMF中溶解度很小,產生白色沉淀,故一般不用在固相合成中,但其價格便宜,在液相合成中,可以通過過濾除去,應用仍然相當廣泛。DCC-HOBt復合縮合劑為目前應用較多的縮合。
* EDC.HCl是水溶解性的,在多肽與蛋白的連接中使用比較多,效果也很好。一般不單獨使用,在活化過程中添加HOBt,HOAt等試劑,控制其副反應。一般需要和酸先活化 1 小時,再將胺加入反應會好一點。有時酸的位阻較大或者連有吸電子基團反應或停留在活性酯時候,2-3eqDIEA,加催化量的DMAP,以CH2Cl2為溶劑也可用 DMF。
目前在藥物化學中用的較多的是EDCI。
目前在藥物化學中用的較多的是EDCI。
② 鎓鹽類的縮合劑法
鎓鹽類的縮合劑活性較高,常用的脲鎓鹽如 HATU(縮合效果較好,但價格較貴),HBTU,和鏻鎓鹽如 PyBOP(活性高,一般在其他方法不反應的條件下考慮),BOP。
·脲鎓鹽
反應速度快、產物外消旋小、收率高等優點, HOBt和HOAt為基礎的縮合劑能有效促進空間位阻酰胺鍵的形成。市場中成熟應用的有TBTU、HATU、PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP和CTDP等。
常見的脲鎓鹽試劑
·磷鎓鹽
可促進有空間位阻的多肽酰胺鍵的形成,普遍用于含N-甲基氨基酸或C ,C -二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成。
常見的磷鎓鹽試劑
HOBt-based Phosphonium Salt Mediated Coupling
③ CDI活性酯縮合劑法
CDI被用作甲酰基轉移試劑和羧酸的活化,縮合分步進行的,首先CDI與羧酸反應得到高活性的酰基咪唑,然后胺極易與活性酯反應得到相應的酰化產物,用量一定要嚴格控制在當量為1(過量 CDI 和胺反應產生脲的副產物)。
CDI縮合過程
3 堿的選取(制造游離酸的環境):
·TEA和 DIEA是酸胺縮合常用的堿,對于手性反應來說,TEA根據文獻報道可能會造成消旋,DIEA造成消旋可能性要低很多。
·對于苯酚類的酸胺縮合,用無機堿(如K2CO3)則可避免酯的生成。
4 多肽縮合反應一般經驗原則:
·優先依次選用TBTU和HOBT, EDCI,反應效果不理想可以再試HATU,PyBOP(PyAOP),PyBroP。
·若以上縮合劑均無法得到需要的結果,可用CDI來試驗。讓酸溶解在CH2Cl2里,分批加入CDI,點板反應完畢后,轉移到滴液漏斗中,滴加到胺的CH2Cl2溶液里,一般效果會很好,操作也很簡單。
·若上面都不行,可把酸做成酰氯,在三乙胺的條件下和胺反應生成酰胺。
·最后會考慮羧酸鹽,用羧酸鹽與胺做縮合反應。
*部分文章內容和圖片來自網絡,如需修改,請及時聯系。*
Seebio提供商業化的酸胺縮合試劑,產品規格和需求請聯系400-021-8158。
Seebio Code | 產品名稱 | CAS | 特點 |
AAU16001A | N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC) | 538-75-0 | 第一代碳二亞胺型縮合劑 |
AAU16002A | N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC) | 693-13-0 | DCC加強版 |
AAU16005A | 3,4-二氫-3-羥基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt) | 28230-32-2 | 強有效減少消旋 |
AAU16006A | 6-氯-1-羥基苯并三氮唑(Cl-HOBt) | 26198-19-6 | |
AAU16007A | N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAt) | 39968-33-7 | 適合大空間位阻多肽合成 |
AAU16008A | N-羥基丁二酰亞胺(HOSu) | 6066-82-6 | |
AAU16009A | 卡特縮合劑(BOP) | 56602-33-6 | 產率高 |
AAU16010A | 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP) | 128625-52-5 | 副產物毒性低 |
AAU16011A | 六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP) | 156311-83-0 | 適用于有空間位阻合成 |
AAU16012A | 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP) | 132705-51-2 | 高生物活性 |
AAU16013A | 2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU) | 125700-67-6 | HOBt加強版,縮合效率提高 |
AAU16014A | O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) | 148893-10-1 | 將酸,堿以及HATU 加到溶劑中,攪拌均勻,再將胺加入,避免副產物;減少消旋 |
AAU16015A | 2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TATU) | 873798-09-5 | 高產率 |
AAU16016A | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU) | 330641-16-2 | 高產率 |
AAU16017A | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU) | 94790-37-1 | 縮合效率提升 |
AAU16018A | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU) | 330645-87-9 | 高產率 |
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AAU16021A | 2-琥珀酰亞胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU) | 105832-38-0 | 應用廣泛 |
AAU16022A | N,N'-羰基二咪唑(CDI) | 530-62-1 | 活性酯縮合劑 |
AAU16023A | 雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl) | 68641-49-6 | 適合有空間位阻合成 |
AAU16024A | 疊氮磷酸二苯酯(DPPA) | 26386-88-9 | |
AAU16025A | 4-二甲氨基吡啶(DMAP) | 1122-58-3 | |
AAU16026A | 4,5-二氰基咪唑(EEDQ) | 1122-28-7 | |
AAU16027A | 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉 | 16357-59-8 | 經典縮合劑 |
Seebio其他常用酰胺化試劑,其他規格需求請聯系400-021-8158。
Seebio Code | 產品名稱 | CAS | Purity |
AAU16028A | 2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(TPSCL) | 6553-96-4 | 99% |
AAU16029A | 對硝基三氟乙酸苯酯(TFAONP) | 658-78-6 | 99% |
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AAU16032A | 4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(MMT-CL) | 7377-26-6 | 99% |
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AAU16034A | 1-(均三甲苯基-2-砜基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT) | 74257-00-4 | 99% |
AAU16035A | 五氟苯酚(PFP-OH) | 771-61-9 | 99% |
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AAU16041A | O-(3,4-二氫-4-氧-1,2,3-苯并三氮唑-3-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HDBTU ) | 164861-52-3 | 99% |
AAU16042A | N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸鹽(HOTT) | 212333-72-7 | 99% |
AAU16043A | 1,1,3,3-四甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)異脲鎓六氟磷酸鹽(HPTU) | 364047-51-8 | 99% |
AAU16044A | 1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯(IIDQ) | 38428-14-7 | 99% |
AAU16045A | 1-三甲基苯磺酰基-1,2,4-三唑 (MTST) | 54230-59-0 | 99% |
AAU16046A | 三異丙基硅烷(TIPS) | 6485-79-6 | 99% |
AAU16047A | 9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯(Fmoc-OPFP) | 88744-04-1 | 99% |
AAU16048A | 1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT) | 137156-41-3 | 99% |
AAU16049A | (苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸鹽(HBPipU) | 190849-64-0 | 99% |
AAU16050A | 2-(1-氧化吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基異硫脲四氟硼酸鹽(TOTT) | 255825-38-8 | 99% |
AAU16051A | O-琥珀酰亞胺-1,3-二甲基丙烯脲六氟磷酸酯(HPD-Osu) | 443305-33-7 | 99% |
AAU16052A | 間三甲基苯磺酰咪唑 | 50257-39-1 | 99% |
AAU16053A | N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH) | 94790-35-9/207915-99-9 | 99% |
AAU16054A | 正丁基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液) | 163755-62-2 | 99% |
AAU16055A | 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺甲碘鹽 | 22572-40-3 | 99% |
AAU16056A | O-琥珀酰基-1,3-二甲基丙基脲四氟硼酸酯(TPD-Osu) | 443305-34-8 | 99% |
AAU16057A | S-(1-氧代-2-吡啶)巰基-1,3-二甲基丙基脲六氟磷酸鹽(HPTDP) | 366821-62-7 | 99% |
AAU16058A | 1-對硝基苯磺酸基-1,2,4-三唑 (NBST) | 57777-84-1 | 99% |