摘要：疫苗產生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。
疫苗產生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。當接觸到疫苗或病原體時，B細胞會競相完善它們的防御機制，通過快速突變來生成最有效的抗體。但每一次突變過程都像是擲骰子——雖然每次突變都有可能提高抗體的親和力，但更常見的情況是，突變會降低甚至破壞抗體的功能。那么，高親和力的B細胞是如何戰勝這種概率的呢？
新的研究表明，B細胞通過戰略性地“儲存”成功的突變來避免冒險失去好的突變。正如《Nature》所描述的那樣，成功的高親和力B細胞可以在特殊的條件下增殖，從而降低突變的風險。在實驗室中捕捉這一機制可能會導致臨床中更有效的疫苗策略。
圖1 受調控的體細胞高頻突變促進抗體親和力成熟
“我們的研究表明，高親和力B細胞可以通過克隆自身而不是繼續突變來儲存真正有利的突變。也許我們很快就能根據需要調整疫苗，使其傾向于突變或克隆。”Julia Merkenschlager說，她是第一作者，也是Michel C. Nussenzweig分子免疫學實驗室的訪問助理教授，該實驗室位于洛克菲勒大學，并且她是哈佛醫學院免疫學系的成員。
進化的弊端
疫苗和感染都會導致生發中心的形成，生發中心是B細胞突變和成熟的特殊免疫結構。生發中心會在原本普通的B細胞群體中快速引入突變。但由于突變是隨機的，B細胞獲得無價值或有害突變的概率遠遠大于它們獲得增強抗原親和力突變的概率。
因此，高親和力B細胞譜系應該經常退化。然而，研究表明，生發中心以驚人的效率產生高親和力抗體。現有的模型不太可能地暗示，B細胞本質上一次又一次地贏得彩票，即使在下一張彩票上冒險失去一切。“如果我們想象抗體隨著時間的推移通過類似達爾文進化的過程變得更好，那么也應該有負面后果，”Merkenschlager說，“但這些數學計算并不成立。”
賭博不應該如此一致地獲得回報。除非游戲被操縱了。研究團隊懷疑該系統有一個保護機制——某種方式讓高親和力B細胞暫停突變并保留它們的最佳特征。問題是這個保護機制是如何工作的。
在疫苗開發中，能夠根據特定病原體定制身體的免疫反應將是一個改變游戲規則的突破。如果科學家能夠弄清楚免疫系統是如何從隨機產生抗體轉變為穩定其最佳抗體的，那么這種知識就可以被用來制造疫苗，延長“賭博”階段——反復突變以生成針對困難目標（如HIV）的高度進化的抗體，或者加速進入“儲存”階段以保留有效的抗體。
圖2 基于主體的GC反應模型
不同的策略，不同的結果
研究團隊首先通過單細胞RNA測序繪制B細胞譜系，以確定不同B細胞群體是否實際上在突變。他們很快發現，高親和力B細胞不知何故分裂得更多，但每次分裂突變得更少。
流式細胞術隨后揭示，高親和力B細胞中一個關鍵轉錄因子的水平升高，表明T細胞對B細胞的幫助比平時更多。這種額外的支持使高親和力B細胞能夠快速通過細胞周期，并減少在G0/G1階段（超突變發生的地方）花費的時間。與此同時，尚未贏得“大獎”的B細胞繼續在延長的G0/G1階段中“擲骰子”，并獲得T細胞的基礎支持。
這些發現通過涉及模型抗原以及SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域暴露的小鼠免疫研究得到了證實。
“我們了解到有兩種機制：多樣化和克隆，”Merkenschlager說，“較弱的B細胞可以通過延長的超突變進行多樣化。高親和力的B細胞可以克隆，復制這些特征，以便它們可以無懼有害突變地增殖。”
這兩項發現可能對疫苗設計具有重要意義。例如，針對HIV的廣泛中和抗體需要大量的超突變才有希望抓住這種不斷突變并隱藏關鍵靶點的病毒，這些靶點被一層糖衣包裹。理想的HIV疫苗因此會在允許克隆擴增之前延長突變階段，確保只有具有最精細抗體的B細胞能夠勝出——這是一種迄今為止一直難以實現的策略。但首先，研究團隊將專注于在人類中驗證這些發現，并確定疫苗佐劑或其他策略是否可以改變賭博和儲存之間的平衡。
“現在我們已經知道如何控制細胞將儲存什么與將冒險什么，我們可以開始考慮如何設計一種更有效的HIV疫苗，”Merkenschlager說。
參考資料
[1] Regulated somatic hypermutation enhances antibody affinity maturation
摘要：疫苗產生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。
疫苗產生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。當接觸到疫苗或病原體時，B細胞會競相完善它們的防御機制，通過快速突變來生成最有效的抗體。但每一次突變過程都像是擲骰子——雖然每次突變都有可能提高抗體的親和力，但更常見的情況是，突變會降低甚至破壞抗體的功能。那么，高親和力的B細胞是如何戰勝這種概率的呢？
新的研究表明，B細胞通過戰略性地“儲存”成功的突變來避免冒險失去好的突變。正如《Nature》所描述的那樣，成功的高親和力B細胞可以在特殊的條件下增殖，從而降低突變的風險。在實驗室中捕捉這一機制可能會導致臨床中更有效的疫苗策略。
圖1 受調控的體細胞高頻突變促進抗體親和力成熟
“我們的研究表明，高親和力B細胞可以通過克隆自身而不是繼續突變來儲存真正有利的突變。也許我們很快就能根據需要調整疫苗，使其傾向于突變或克隆。”Julia Merkenschlager說，她是第一作者，也是Michel C. Nussenzweig分子免疫學實驗室的訪問助理教授，該實驗室位于洛克菲勒大學，并且她是哈佛醫學院免疫學系的成員。
進化的弊端
疫苗和感染都會導致生發中心的形成，生發中心是B細胞突變和成熟的特殊免疫結構。生發中心會在原本普通的B細胞群體中快速引入突變。但由于突變是隨機的，B細胞獲得無價值或有害突變的概率遠遠大于它們獲得增強抗原親和力突變的概率。
因此，高親和力B細胞譜系應該經常退化。然而，研究表明，生發中心以驚人的效率產生高親和力抗體。現有的模型不太可能地暗示，B細胞本質上一次又一次地贏得彩票，即使在下一張彩票上冒險失去一切。“如果我們想象抗體隨著時間的推移通過類似達爾文進化的過程變得更好，那么也應該有負面后果，”Merkenschlager說，“但這些數學計算并不成立。”
賭博不應該如此一致地獲得回報。除非游戲被操縱了。研究團隊懷疑該系統有一個保護機制——某種方式讓高親和力B細胞暫停突變并保留它們的最佳特征。問題是這個保護機制是如何工作的。
在疫苗開發中，能夠根據特定病原體定制身體的免疫反應將是一個改變游戲規則的突破。如果科學家能夠弄清楚免疫系統是如何從隨機產生抗體轉變為穩定其最佳抗體的，那么這種知識就可以被用來制造疫苗，延長“賭博”階段——反復突變以生成針對困難目標（如HIV）的高度進化的抗體，或者加速進入“儲存”階段以保留有效的抗體。
圖2 基于主體的GC反應模型
不同的策略，不同的結果
研究團隊首先通過單細胞RNA測序繪制B細胞譜系，以確定不同B細胞群體是否實際上在突變。他們很快發現，高親和力B細胞不知何故分裂得更多，但每次分裂突變得更少。
流式細胞術隨后揭示，高親和力B細胞中一個關鍵轉錄因子的水平升高，表明T細胞對B細胞的幫助比平時更多。這種額外的支持使高親和力B細胞能夠快速通過細胞周期，并減少在G0/G1階段（超突變發生的地方）花費的時間。與此同時，尚未贏得“大獎”的B細胞繼續在延長的G0/G1階段中“擲骰子”，并獲得T細胞的基礎支持。
這些發現通過涉及模型抗原以及SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域暴露的小鼠免疫研究得到了證實。
“我們了解到有兩種機制：多樣化和克隆，”Merkenschlager說，“較弱的B細胞可以通過延長的超突變進行多樣化。高親和力的B細胞可以克隆，復制這些特征，以便它們可以無懼有害突變地增殖。”
這兩項發現可能對疫苗設計具有重要意義。例如，針對HIV的廣泛中和抗體需要大量的超突變才有希望抓住這種不斷突變并隱藏關鍵靶點的病毒，這些靶點被一層糖衣包裹。理想的HIV疫苗因此會在允許克隆擴增之前延長突變階段，確保只有具有最精細抗體的B細胞能夠勝出——這是一種迄今為止一直難以實現的策略。但首先，研究團隊將專注于在人類中驗證這些發現，并確定疫苗佐劑或其他策略是否可以改變賭博和儲存之間的平衡。
“現在我們已經知道如何控制細胞將儲存什么與將冒險什么，我們可以開始考慮如何設計一種更有效的HIV疫苗，”Merkenschlager說。
參考資料
[1] Regulated somatic hypermutation enhances antibody affinity maturation
