摘要：免疫系統(tǒng)配備最強大的防御機制之一是補體系統(tǒng)。
我們的免疫系統(tǒng)配備了一系列防御措施，旨在檢測和消除有害威脅。其中最強大的防御機制之一是補體系統(tǒng)——一組在我們身體里巡邏的蛋白質，時刻警惕著感染或受傷的跡象。如今，在補體系統(tǒng)首次被描述 100 多年后，麻省總醫(yī)院布里格姆的研究人員發(fā)現，一種名為顆粒酶 K（GZMK）的蛋白質會通過激活補體系統(tǒng)來攻擊我們自身的組織，從而導致組織損傷和炎癥。他們的發(fā)現不僅重塑了人們對補體系統(tǒng)一個多世紀以來的理解，還開辟了新的治療途徑，能夠專門阻斷自身免疫性和炎癥性疾病患者體內這種有害的途徑。該研究結果發(fā)表在《自然》雜志上。
圖1 顆粒酶K激活整個補體級聯反應“我們發(fā)現了一種激活補體系統(tǒng)的新方法，這種激活是由炎癥組織中豐富的細胞產生的酶驅動的，具有重要的臨床意義。我們的工作突出了 GZMK 作為抑制多種疾病補體激活的有希望的治療靶點。與廣泛抑制補體激活的傳統(tǒng)療法不同，靶向這個目標可以保留補體的抗微生物功能，同時特異性地抑制慢性炎癥組織中的這種有害途徑。”哈佛醫(yī)學院醫(yī)學講師、布萊根婦女醫(yī)院風濕病、炎癥和免疫科Brenner實驗室博士后 Carlos A. Donado 博士說道，他也是該研究的主要作者。
這項工作是在哈佛醫(yī)學院布里格姆醫(yī)學教授Michael Brenner博士的實驗室進行的，其研究動機源于Brenner小組早些時候一個令人信服的觀察結果：類風濕關節(jié)炎患者炎癥滑膜中的大多數 CD8+ T 細胞——以及各種炎癥疾病的受影響器官——會產生 GZMK，這是一種功能不明的蛋白質。有趣的是，其他研究小組也發(fā)現，在神經退行性疾病、心血管疾病、癌癥患者的病變組織中，甚至在老年人中，同樣的細胞群也高度富集。鑒于這些細胞及其產生的 GZMK 在炎癥組織中廣泛存在，研究小組懷疑它們可能在驅動炎癥組織損傷中起著根本作用。
為了探索這一點，他們分析了 GZMK 的蛋白質序列，并將其與其他人類蛋白質進行比較，以尋找其功能的線索。通過一系列實驗，他們證明 GZMK 能夠激活整個補體級聯反應，產生驅動炎癥、招募免疫細胞和導致組織損傷的復雜效應。
圖2 代表性流式細胞術門控
他們的研究進一步揭示，在人類類風濕關節(jié)炎滑膜中，GZMK 在補體激活豐富的區(qū)域富集。在兩種獨立的類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬樣皮炎動物模型中，與 GZMK 正常表達的小鼠相比，GZMK 基因敲除的小鼠明顯免受疾病的侵害，表現出關節(jié)炎、皮炎和補體激活的減少。“這些發(fā)現強調了 GZMK 介導的補體激活在驅動疾病中的關鍵作用，并強調了針對這一途徑的廣泛轉化潛力，有望為多種疾病狀態(tài)提供新的治療策略。”共同主要作者 Erin Theisen 醫(yī)學博士表示。
資深作者 Michael B. Brenner 醫(yī)學博士說：“我們的研究結果為慢性炎癥如何在自身免疫和炎癥性疾病中觸發(fā)和維持提供了新的見解。展望未來，我們將繼續(xù)研究這一途徑對各種疾病的影響，并積極開發(fā)針對 GZMK 的抑制劑，希望為患有自身免疫性和炎癥性疾病的患者提供新的靶向治療方案。”
參考資料
[1] Granzyme K activates the entire complement cascade
摘要：免疫系統(tǒng)配備最強大的防御機制之一是補體系統(tǒng)。
我們的免疫系統(tǒng)配備了一系列防御措施，旨在檢測和消除有害威脅。其中最強大的防御機制之一是補體系統(tǒng)——一組在我們身體里巡邏的蛋白質，時刻警惕著感染或受傷的跡象。如今，在補體系統(tǒng)首次被描述 100 多年后，麻省總醫(yī)院布里格姆的研究人員發(fā)現，一種名為顆粒酶 K（GZMK）的蛋白質會通過激活補體系統(tǒng)來攻擊我們自身的組織，從而導致組織損傷和炎癥。他們的發(fā)現不僅重塑了人們對補體系統(tǒng)一個多世紀以來的理解，還開辟了新的治療途徑，能夠專門阻斷自身免疫性和炎癥性疾病患者體內這種有害的途徑。該研究結果發(fā)表在《自然》雜志上。
圖1 顆粒酶K激活整個補體級聯反應“我們發(fā)現了一種激活補體系統(tǒng)的新方法，這種激活是由炎癥組織中豐富的細胞產生的酶驅動的，具有重要的臨床意義。我們的工作突出了 GZMK 作為抑制多種疾病補體激活的有希望的治療靶點。與廣泛抑制補體激活的傳統(tǒng)療法不同，靶向這個目標可以保留補體的抗微生物功能，同時特異性地抑制慢性炎癥組織中的這種有害途徑。”哈佛醫(yī)學院醫(yī)學講師、布萊根婦女醫(yī)院風濕病、炎癥和免疫科Brenner實驗室博士后 Carlos A. Donado 博士說道，他也是該研究的主要作者。
這項工作是在哈佛醫(yī)學院布里格姆醫(yī)學教授Michael Brenner博士的實驗室進行的，其研究動機源于Brenner小組早些時候一個令人信服的觀察結果：類風濕關節(jié)炎患者炎癥滑膜中的大多數 CD8+ T 細胞——以及各種炎癥疾病的受影響器官——會產生 GZMK，這是一種功能不明的蛋白質。有趣的是，其他研究小組也發(fā)現，在神經退行性疾病、心血管疾病、癌癥患者的病變組織中，甚至在老年人中，同樣的細胞群也高度富集。鑒于這些細胞及其產生的 GZMK 在炎癥組織中廣泛存在，研究小組懷疑它們可能在驅動炎癥組織損傷中起著根本作用。
為了探索這一點，他們分析了 GZMK 的蛋白質序列，并將其與其他人類蛋白質進行比較，以尋找其功能的線索。通過一系列實驗，他們證明 GZMK 能夠激活整個補體級聯反應，產生驅動炎癥、招募免疫細胞和導致組織損傷的復雜效應。
圖2 代表性流式細胞術門控
他們的研究進一步揭示，在人類類風濕關節(jié)炎滑膜中，GZMK 在補體激活豐富的區(qū)域富集。在兩種獨立的類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬樣皮炎動物模型中，與 GZMK 正常表達的小鼠相比，GZMK 基因敲除的小鼠明顯免受疾病的侵害，表現出關節(jié)炎、皮炎和補體激活的減少。“這些發(fā)現強調了 GZMK 介導的補體激活在驅動疾病中的關鍵作用，并強調了針對這一途徑的廣泛轉化潛力，有望為多種疾病狀態(tài)提供新的治療策略。”共同主要作者 Erin Theisen 醫(yī)學博士表示。
資深作者 Michael B. Brenner 醫(yī)學博士說：“我們的研究結果為慢性炎癥如何在自身免疫和炎癥性疾病中觸發(fā)和維持提供了新的見解。展望未來，我們將繼續(xù)研究這一途徑對各種疾病的影響，并積極開發(fā)針對 GZMK 的抑制劑，希望為患有自身免疫性和炎癥性疾病的患者提供新的靶向治療方案。”
參考資料
[1] Granzyme K activates the entire complement cascade
