摘要：最近的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致一類(lèi)新的藥物對(duì)抗由RAS突變引起的癌癥。
每年，超過(guò)300萬(wàn)人被診斷患有由三種ras家族基因突變驅(qū)動(dòng)的癌癥：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突變與許多類(lèi)型的癌癥有關(guān)。
KRAS突變存在于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和某些類(lèi)型的卵巢癌中。NRAS突變常見(jiàn)于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲狀腺癌。HRAS突變常見(jiàn)于膀胱癌、頭頸癌和某些類(lèi)型的皮膚癌。
圖1 突變RAS對(duì)GTP水解的藥理學(xué)恢復(fù)
現(xiàn)在，MSK的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定了一種治療方法，在臨床前模型中顯示出了希望。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自皮羅·利托醫(yī)學(xué)博士實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們證明，某些抑制劑可以使由促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的突變引起的失控信號(hào)短路。他們的研究結(jié)果發(fā)表在2024年10月30日的《自然》雜志上，這是世界領(lǐng)先的科學(xué)期刊之一。
RAS是一種分解核苷酸GTP的細(xì)胞酶。在這樣做的過(guò)程中，它就像一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，打開(kāi)和關(guān)閉細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。突變——或者說(shuō)是DNA密碼中的錯(cuò)誤——破壞了RAS分解GTP的能力，導(dǎo)致它被困在一個(gè)“打開(kāi)”的位置。RAS開(kāi)關(guān)歷來(lái)被認(rèn)為在癌癥中被破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。
長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直在努力尋找抑制突變RAS的藥物。針對(duì)某種形式的RAS的藥物最近被批準(zhǔn)用于治療肺癌或結(jié)直腸癌患者。這些藥物通過(guò)阻止RAS與其他蛋白質(zhì)的相互作用而起作用——無(wú)論是調(diào)節(jié)RAS的蛋白質(zhì)，還是介導(dǎo)其致癌作用的蛋白質(zhì)。自從幾十年前發(fā)現(xiàn)RAS突變以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找專(zhuān)門(mén)修復(fù)突變引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事實(shí)證明這是非常難以實(shí)現(xiàn)的。
在過(guò)去的幾年里，我們的工作表明，突變的RAS開(kāi)關(guān)在癌癥中沒(méi)有斷裂，而只是有缺陷。我們還發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞蛋白可以關(guān)閉RAS開(kāi)關(guān)。這些研究引導(dǎo)我們尋找可能修復(fù)有缺陷的RAS開(kāi)關(guān)的藥理學(xué)方法。
在實(shí)驗(yàn)室成員Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的領(lǐng)導(dǎo)下，我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了一種這樣的方法，可以通過(guò)刺激這些突變蛋白質(zhì)分解核苷酸的能力來(lái)恢復(fù)它們的正常功能。
這一發(fā)現(xiàn)的意義是什么？
這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)樗赡芨淖冎委熡蒖AS突變驅(qū)動(dòng)的癌癥的方法。這種新方法不是被動(dòng)地阻斷RAS——這是迄今為止最常用的方法——而是利用蛋白質(zhì)的自然功能，旨在糾正導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)的缺陷。恢復(fù)這種蛋白質(zhì)自我關(guān)閉的能力可以使治療更具針對(duì)性和有效性。
我們的發(fā)現(xiàn)也拓寬了藥物開(kāi)發(fā)的可能性。通過(guò)專(zhuān)注于重新激活正常的生物過(guò)程，而不是抑制它，我們可能能夠創(chuàng)造出對(duì)癌細(xì)胞更有特異性、對(duì)健康細(xì)胞更溫和的治療方法。我們的希望是，它可能被證明是一種思考如何治療這些類(lèi)型癌癥的新方法。
下一步是什么？
我們發(fā)現(xiàn)的能夠恢復(fù)RAS自然功能的化合物被稱(chēng)為三復(fù)合物抑制劑，它們目前正在肺癌、結(jié)直腸癌或胰腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這些患者攜帶RAS突變。雖然這些試驗(yàn)的早期報(bào)告令人樂(lè)觀，但重要的是要注意，試驗(yàn)處于早期階段，目前正在進(jìn)行中。
我們接下來(lái)的步驟是確定這些新發(fā)現(xiàn)的抑制劑的功能是否會(huì)調(diào)節(jié)接受這些藥物治療的患者的反應(yīng)。這一新的機(jī)制可能會(huì)幫助我們了解耐藥性是如何產(chǎn)生的，并確定更好的治療效果的策略。同樣值得注意的是，對(duì)某些類(lèi)型的突變RAS蛋白的影響比其他類(lèi)型更強(qiáng)。我們目前正在進(jìn)一步探索這種效應(yīng)，因?yàn)樗赡苡兄诖_定針對(duì)特定突變的量身定制的治療策略。
在更大的范圍內(nèi)，我們相信這項(xiàng)研究可以為開(kāi)發(fā)一類(lèi)刺激GTP分解的新型藥物奠定基礎(chǔ)。這是科學(xué)家們幾十年來(lái)一直在努力完成的事情，如果成功，可以改善數(shù)百萬(wàn)因這些突變而患癌癥的人的護(hù)理。
參考資料
[1] Pharmacologic restoration of GTP hydrolysis by mutant RAS
摘要：最近的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致一類(lèi)新的藥物對(duì)抗由RAS突變引起的癌癥。
每年，超過(guò)300萬(wàn)人被診斷患有由三種ras家族基因突變驅(qū)動(dòng)的癌癥：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突變與許多類(lèi)型的癌癥有關(guān)。
KRAS突變存在于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和某些類(lèi)型的卵巢癌中。NRAS突變常見(jiàn)于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲狀腺癌。HRAS突變常見(jiàn)于膀胱癌、頭頸癌和某些類(lèi)型的皮膚癌。
圖1 突變RAS對(duì)GTP水解的藥理學(xué)恢復(fù)
現(xiàn)在，MSK的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定了一種治療方法，在臨床前模型中顯示出了希望。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自皮羅·利托醫(yī)學(xué)博士實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們證明，某些抑制劑可以使由促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的突變引起的失控信號(hào)短路。他們的研究結(jié)果發(fā)表在2024年10月30日的《自然》雜志上，這是世界領(lǐng)先的科學(xué)期刊之一。
RAS是一種分解核苷酸GTP的細(xì)胞酶。在這樣做的過(guò)程中，它就像一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，打開(kāi)和關(guān)閉細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。突變——或者說(shuō)是DNA密碼中的錯(cuò)誤——破壞了RAS分解GTP的能力，導(dǎo)致它被困在一個(gè)“打開(kāi)”的位置。RAS開(kāi)關(guān)歷來(lái)被認(rèn)為在癌癥中被破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。
長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直在努力尋找抑制突變RAS的藥物。針對(duì)某種形式的RAS的藥物最近被批準(zhǔn)用于治療肺癌或結(jié)直腸癌患者。這些藥物通過(guò)阻止RAS與其他蛋白質(zhì)的相互作用而起作用——無(wú)論是調(diào)節(jié)RAS的蛋白質(zhì)，還是介導(dǎo)其致癌作用的蛋白質(zhì)。自從幾十年前發(fā)現(xiàn)RAS突變以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找專(zhuān)門(mén)修復(fù)突變引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事實(shí)證明這是非常難以實(shí)現(xiàn)的。
在過(guò)去的幾年里，我們的工作表明，突變的RAS開(kāi)關(guān)在癌癥中沒(méi)有斷裂，而只是有缺陷。我們還發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞蛋白可以關(guān)閉RAS開(kāi)關(guān)。這些研究引導(dǎo)我們尋找可能修復(fù)有缺陷的RAS開(kāi)關(guān)的藥理學(xué)方法。
在實(shí)驗(yàn)室成員Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的領(lǐng)導(dǎo)下，我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了一種這樣的方法，可以通過(guò)刺激這些突變蛋白質(zhì)分解核苷酸的能力來(lái)恢復(fù)它們的正常功能。
這一發(fā)現(xiàn)的意義是什么？
這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)樗赡芨淖冎委熡蒖AS突變驅(qū)動(dòng)的癌癥的方法。這種新方法不是被動(dòng)地阻斷RAS——這是迄今為止最常用的方法——而是利用蛋白質(zhì)的自然功能，旨在糾正導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)的缺陷。恢復(fù)這種蛋白質(zhì)自我關(guān)閉的能力可以使治療更具針對(duì)性和有效性。
我們的發(fā)現(xiàn)也拓寬了藥物開(kāi)發(fā)的可能性。通過(guò)專(zhuān)注于重新激活正常的生物過(guò)程，而不是抑制它，我們可能能夠創(chuàng)造出對(duì)癌細(xì)胞更有特異性、對(duì)健康細(xì)胞更溫和的治療方法。我們的希望是，它可能被證明是一種思考如何治療這些類(lèi)型癌癥的新方法。
下一步是什么？
我們發(fā)現(xiàn)的能夠恢復(fù)RAS自然功能的化合物被稱(chēng)為三復(fù)合物抑制劑，它們目前正在肺癌、結(jié)直腸癌或胰腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這些患者攜帶RAS突變。雖然這些試驗(yàn)的早期報(bào)告令人樂(lè)觀，但重要的是要注意，試驗(yàn)處于早期階段，目前正在進(jìn)行中。
我們接下來(lái)的步驟是確定這些新發(fā)現(xiàn)的抑制劑的功能是否會(huì)調(diào)節(jié)接受這些藥物治療的患者的反應(yīng)。這一新的機(jī)制可能會(huì)幫助我們了解耐藥性是如何產(chǎn)生的，并確定更好的治療效果的策略。同樣值得注意的是，對(duì)某些類(lèi)型的突變RAS蛋白的影響比其他類(lèi)型更強(qiáng)。我們目前正在進(jìn)一步探索這種效應(yīng)，因?yàn)樗赡苡兄诖_定針對(duì)特定突變的量身定制的治療策略。
在更大的范圍內(nèi)，我們相信這項(xiàng)研究可以為開(kāi)發(fā)一類(lèi)刺激GTP分解的新型藥物奠定基礎(chǔ)。這是科學(xué)家們幾十年來(lái)一直在努力完成的事情，如果成功，可以改善數(shù)百萬(wàn)因這些突變而患癌癥的人的護(hù)理。
參考資料
[1] Pharmacologic restoration of GTP hydrolysis by mutant RAS
